Basata sulla saga cinematografica di Scream diretta da Wes Craven, la serie si svolge a Lakewood dove una giovane ragazza, Nina Patterson, viene brutalmente assassinata insieme al suo ragazzo. Presto anche altri ragazzi della scuola superiore della città iniziano ad essere vittime di stalking e poi uccisi. Gli omicidi, compiuti da un misterioso soggetto che indossa una strana maschera post-operatoria, sembrano ripercorrere quelli del serial killer Brandon James, che venti anni prima, dopo essere stato rifutato da una ragazza dalla quale era ossessionato, Daisy, iniziò a perseguitare e uccidere diversi coetanei. Daisy, ora madre single di Emma, ha cercato di dimenticare le tristi vicende che l'hanno coinvolta, cambiando nome in Margaret. L'omicida inizia presto tuttavia a perseguitare anche lei e sua figlia.
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